國產抗癌新藥首出海，改寫了中國抗癌藥“只進不出”的尷尬歷史

中國研發投入最多的制藥企業，在多年耕耘后，終于誕生了中國第一款被FDA獲批的抗癌新藥。

百濟神州公司研發中心的 一處實驗室。圖/ 視覺中國

本刊記者/彭丹妮

近年來，中國上市的抗癌新藥，絕大多數都是跨國藥廠的進口產品。比如，中國2017年批準上市的5個抗癌新藥全都來自國外藥企。現在，中國原研抗癌新藥出海的零記錄被打破。

中國自主研發的抗癌新藥11月15日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。這款名為澤布替尼的靶向藥，由位于北京的藥企百濟神州研發，用于治療復發難治性套細胞淋巴瘤（MCL）。

澤布替尼并非首創新藥，在相同的適應癥上，它依然面臨競爭壓力。而百濟神州的發展模式，能否成為中國藥企從跨國制藥巨頭的壟斷中突圍的成功樣本，也仍需要時間來證明。

一個本土“me-better”藥物的誕生

在中國國內，2018年8月和10月，澤布替尼治療MCL和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請已先后獲得國家藥監局受理，如今，這兩項適應癥的申請都已經被納入優先審評品種。百濟神州一位藥政負責人表示，中國藥監機構正在對澤布替尼進行審批核查，因為需要臨床和生產現場核查，所以中國的批準要慢一些。

2012年7月，百濟神州啟動澤布替尼研究項目，并于2014年8月首先在澳大利亞開展臨床試驗。澤布替尼屬于小分子靶向藥物，是針對BTK蛋白的抑制劑。BTK全稱布魯頓氏酪氨酸激酶，就像一個開關一樣控制B細胞的功能發揮，具體來說，控制包括B細胞的擴增、分化、凋亡與遷移。惡性B細胞如果“綁架”了BTK蛋白，就會導致它持續激活，幫著癌細胞生長與擴散。針對該靶點的靶向藥物，就旨在抑制BTK活性從而治療B細胞惡性增生。

澤布替尼是第二代BTK抑制劑。其第一代同款藥物伊布替尼由美國強生與Pharmacyclics公司合作研發，2013年11月獲FDA批準上市，2017年8月在中國上市。根據世衛組織新的規定，替尼藥是一類小分子藥的統稱，且多是口服藥。

兩款BTK抑制劑的根本差異在化學結構上。百濟神州高級副總裁、亞太臨床開發負責人汪來解釋說，百濟神州準備做這款“me-better”的創新藥之初，研究團隊決定一改伊布替尼的多蛋白抑制，只做專一的BTK抑制，后來的臨床表現證明了這個抉擇的正確性。也因此，該化合物的優越性體現在兩方面：最佳的靶點選擇性與完全持久的BTK抑制。所謂me-better（“我更好”），即在仿制中創新，要做得比原來的藥物更好。在新藥研發創新活動中，me-better是一條發現創新藥物的重要途徑。

澳大利亞墨爾本大學彼得·麥卡勒姆癌癥中心血液病主任康斯坦汀·塔姆是澤布替尼澳大利亞一期臨床試驗主要負責人，曾經也主持過伊布替尼的臨床試驗。他告訴《中國新聞周刊》，相較伊布替尼，百濟神州的二代BTK抑制劑有特異性更好的靶向作用，錯誤靶向的情況更少?！皽p少脫靶現象，意味著脫靶相關的副作用更少，比如，錯誤地阻斷表皮生長因子受體時，病人就會出現皮疹和腹瀉等不良反應，而這種情況伊布替尼時有發生?！笨邓固雇　に氛f。

除了伊布替尼，百濟神州的抗癌新藥面對的另一個競爭對手是同樣屬于第二代BTK抑制藥物的阿卡拉布替尼，該藥物由Acerta Pharma 開發，后被阿斯利康收購，2017年11月在美國獲批上市。

脆弱的中國創新藥萌芽

百濟神州于2010年在北京成立，是一家新型抗腫瘤藥物研發、生產和銷售公司。北京生命科學研究所所長王曉東和前保諾科技公司創始人歐雷強是百濟神州的兩位創始人。

作為一家致力于分子靶向與免疫抗腫瘤藥物研發的中國企業，百濟神州被稱為“中國的基因泰克”，已于2016年2月9日登陸美國納斯達克。憑借其原研藥概念，該藥企受到Baker Bros.Advisors、高瓴資本、中信產業基金等投資機構的追捧。

“真正的創新藥、在國際上獨家的專利藥，中國不是做不出來，未來也可能會越來越多，但目前為止數量非常有限。”中國社科院公共政策研究中心特約研究員賀濱告訴《中國新聞周刊》，因為“研發一款新藥動輒幾十億美元，這是一個燒錢的游戲”。

百濟神州被認為是中國研發投入最多的制藥企業。公開資料顯示，2017年和2018年，該公司研發費用分別為17億元和46億元；相比之下，身為A股龍頭藥企的恒瑞醫藥2018年研發費用也才不過26.7億元，復星醫藥的研發費用只有14.8億元。

“大家知道我們在研發上的投入是非常巨大的，在中國所有生物制藥創新藥企里面排列第一，去年研發投入比第二名多了一倍。正是由于對臨床試驗的（巨資）投入，才使得我們能夠走向世界，進入到世界上最發達的醫藥市場?！卑贊裰葜袊鴧^總經理兼公司總裁吳曉濱表示。

賀濱指出，醫藥創新投入巨大，必須要有外部穩定而持續的政策和市場環境，藥企才有勇氣“入局”并在很長的周期里回收成本。此次百濟神州的突破，其原因既有其個案的一面，如資金實力雄厚，也有背后系統性的原因——隨著中國這個經濟體的繼續發展、外部法治和政策環境的持續改善與穩定，制藥行業將會涌現出越來越多的中國創新藥。

吳曉濱就多次強調了這種政策利好對百濟神州的意義。比如，此次澤布替尼的中國二期試驗，受試者全部為中國患者，最后能順利通過FDA核查，這直接得益于中國加入ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），讓中國與世界數據互認，避免了很多的重復試驗。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學會監事長馬軍自1988年第一次參加藥審到現在，見證了中國創新藥的發展。比如，在藥審速度上，他說，2016年至今，中國一共有187個創新與仿制腫瘤藥報批，2016年之前，國家藥監局藥審中心完成一個藥物的審批時間是963天，到了去年，這個數字大約是300天，縮短了將近三倍。雖然與FDA的半年甚至特殊情況下大約3個月的批準周期相比依然有差距，但是進步已經很明顯了。

“近十年來中國鼓勵醫藥研發，把創新藥作為發展的方向與強項，中國的創新藥現在已經到了一個非常好的時機?！?/strong>馬軍說，藥監局改革成效非常明顯，生物制藥、細胞治療等領域都建立了標準，但我們依然有落后于歐美的地方，“我們藥審人員不夠、藥審專家也欠缺，所以應該組織更大團隊，迎接中國創新藥物的新時代?！?/strong>