有望成為Best in class的降糖新藥盛格列汀，到底好在哪里？

盛格列汀是腸促胰島素類DPP-4抑制劑降糖新藥。自默沙東在2006年將全球首款DPP-4抑制劑西格列汀推上美國市場以來，DPP-4幾乎成為糖尿病新藥研發中最熱門的靶點，多家TOP10大藥企在短短數年內研發出多款從藥效、劑型、副作用等不同角度升級迭代西格列汀的列汀類新藥。

上個月，盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司在宣布完成Pre-A輪融資消息時表示，自家的拳頭產品盛格列汀將有望成為同類最優（Best-in-class）產品。

盛格列汀是腸促胰島素類DPP-4抑制劑降糖新藥。自默沙東在2006年將全球首款DPP-4抑制劑西格列汀推上美國市場以來，DPP-4幾乎成為糖尿病新藥研發中最熱門的靶點，多家TOP10大藥企在短短數年內研發出多款從藥效、劑型、副作用等不同角度升級迭代西格列汀的列汀類新藥。

在國內，盡管已經有5款進口列汀類藥物上市銷售，并納入醫保，DPP-4仍然是全國研發實力最強的藥企角力最熱鬧的戰場。據動脈網不完全統計，包括恒瑞、信立泰、盛世泰科、海思科等在內的10余家藥企將12款國產列汀類新藥推進了臨床試驗，戰局不可謂不焦灼。

但盛世泰科創始人余強博士強調，“有望成為Best in class”是他經過反復斟酌后決定用在新聞稿中的表述。近日，動脈網對余博士進行了專訪，他向我們講述了自己的創業故事和對盛格列汀這份自信的由來。

不想做新藥的化學家不是好老板

與如今活躍在新藥圈的大多數企業家一樣，余強博士也具有海歸、高學歷、實戰經驗豐富等標簽。不同的是，余博士回國的第一件事并非尋找創業方向，或者需求天使投資，而是為帶回來的盛格列汀藥物前體分子式申報發明專利。

2009年，余強帶著資金和團隊回到國內。2010年，他將新公司盛世泰科落地在蘇州工業園區生物納米科技園（BioBay）。彼時，年輕的BioBAY剛剛起步，團隊的專業和熱情打動了余強，他用安全感來形容入駐BioBAY的第一個感受，“我們看了國內很多園區，感覺BioBAY會是一個可以實現我們想法的地方?！?/p>

在BioBAY的9年，余博士有過沒錢投入新藥研發的至暗時刻，也有過將盛格列汀從一個分子量不到400的藥物前體分子推動到完成194例超大樣本一期臨床試驗的新型降糖藥的喜悅。如今，盛世泰科已經成為國內知名的小分子藥物研發商，構建起從1類新藥研發、2類閃釋制劑平臺到3類首仿藥的開發梯隊，囊括了針對癌癥、糖尿病、精神類疾病、罕見病等多種適應癥的產品線。

余強本科畢業于北京大學化學系，擁有美國堪薩斯大學化學博士學位，并在堪薩斯大學跟隨美國制藥協會（AAPS）主席Ronald Borchardt教授完成博士后階段研究，對藥物生物有效性評價形成了獨特認知。

回國前，余博士在美國創立了一家新藥片段分子公司，為美國的大型藥企和生物科技公司提供藥物分子的前期研發服務。

2006年底，西格列汀（通用名：捷諾維）獲得美國FDA批準上市銷售。對于尚無成熟根治方法的2型糖尿病，具有靶向性的西格列汀上市無疑是重磅事件。西格列汀成為上市后銷售額增長最快的新藥之一，也是歷史上年銷售額突破10億美元最快的新藥，在美國占有超過15%的糖尿病用藥市場。此后，諾華、百時美施貴寶、禮來、武田制藥等紛紛推出相同作用機理的DPP-4抑制劑維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。

彼時，正在從事藥物前體研發的余強也開始關注DPP-4（二肽基肽酶Ⅳ）抑制劑。當人體進餐后，小腸會分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）等腸促胰素，促進β細胞分泌胰島素，從而降低血糖。而血液中分泌的DPP-4會分解GLP-1和GIP，導致腸促胰素失效，這種情況在2型糖尿病患者中十分常見。DPP-4 抑制劑能夠抑制DPP-4發生作用，維持腸促胰素效應，防止2型糖尿病患者餐后血糖升高。

余強研究后發現，在西格列汀左右兩個分子式組合結構中，對右側分子式進行調整后，其DPP-4抑制作用會更加顯著。隨后，他借助公司平臺設計出20余種經調整的DPP-4抑制劑前體化合物，并對外銷售。這些為美國一線科研人員提供DPP-4抑制劑研發“彈藥”的前體化合物上市后大賣，為余強帶來了不菲的收入。

不過，賺錢并非他銷售這些前提化合物的目的。余強希望通過專業市場的反饋來確定最有潛力的DPP-4抑制劑前體化合物結構，兩個月后，他找到了當時條件下結構最優的DPP-4抑制劑前體化合物，也就是盛格列汀的前身。

大概是每個化學家心中都住著一位藥物學家。余強快速結束在美國的事業，將全部精力投入這款前提化合物的成藥性研究中。但從前體化合物到先導化合物，再到臨床前、臨床研究，需要大量成藥開發工作，余強找來曾獨立完成數十個國家級新藥研發和申報工作的丁炬平先生聯合創業。丁先生也是北京大學化學學士，并擁有中國協和醫科大學藥化學碩士學位，他的加入讓盛格列汀的臨床前研究進入快車道。

做最好的Me-Too新藥

“It's very easy to be different but very difficult to be better（差異化很簡單，優化卻很難）。 ”成為Best in class，是余強博士對盛格列汀自始的要求。

2016年，盛世泰科完成盛格列汀與西格列汀頭對頭比較的臨床前研究，比較內容包括藥效、安全性、半衰期、毒理性、病理性等，并獲得了顯著優于西格列汀的數據，并于2018年初啟動I期臨床試驗。

2019年7月，盛格列汀與西格列汀頭對頭對比I期臨床試驗完成。余強博士告訴動脈網，在I期臨床試驗中就選擇與西格列汀這樣的明星DPP-4抑制劑做頭對頭對比研究實際上是非常冒險的做法，一旦拿不到比西格列汀更具降糖有效性和安全性的試驗數據，就等于直接宣判盛格列汀退出新藥研發舞臺。

但余博士對盛格列汀有足夠的信心，“我們的目標是做同類最優，就只能把最優的藥物PK下去?！?016年，西格列汀的銷售額占據國內重點醫院DPP-4抑制劑銷售額的半壁江山，與西格列汀的頭對頭對比數據將具有相當的市場說服力。在他的堅持下，盛格列汀I期臨床試驗就入組194名患者，完成了安全性、有效性、藥物相關性等比較研究項目。

I期臨床試驗數據顯示，當盛格列汀攝入量達到50毫克時，就已經能夠實現相當于攝入100毫克西格列汀的DPP-4抑制能力。盛格列汀采用一天1次的服藥頻率，服藥后1~2小時即可進入峰值，并擁有相比西格列汀更長的藥物半衰期，能夠更長期維持穩態降糖。

在安全性研究中，數據表明，盛格列汀攝入對患者身體的不良影響幾乎檢測不到，低于空白組和西格列汀組。糖尿病需要長期服藥，安全性是醫生開處方時進行藥物選擇首先要考量的因素。此外，盡管盛格列汀半衰期長，但在I期臨床試驗中沒有發現殘留藥物在體內蓄積的情況。

而在盛格列汀與國內使用最廣泛非胰島素降糖藥二甲雙胍的藥物相關性驗證中，盛格列汀沒有出現與后者的藥物相互作用。

余強博士指出，盡管國內藥企開展國產DPP-4抑制劑新藥研究時間不短，但鮮有突破性進展，藥物安全性控制成為臨床研究推進最大的瓶頸?！捌渲校ふ钍菄aDPP-4抑制劑廣泛存在，并且一直得不到解決的一種副作用類型。”然后，在盛格列汀完成的近200例I期臨床試驗患者中，沒有一位出現皮疹。正是漂亮的I期臨床試驗數據，讓盛世泰科得以著手啟動盛格列汀的后期臨床試驗。盛世泰科將成為國內同行中臨床進展最快的DPP-4抑制劑新藥研發商。

糖尿病是全球最普遍的流行疾病之一，而中國糖尿病患者數量全球第一。據統計，到2017年，我國糖尿病患病人數已經高達1.14億，患病率從爆發期進入平穩期的同時，積累了大量存量患者。但國內糖尿病藥物市場卻十分特殊，依從性用藥患者不及患病人群總數的1/4，而胰島素、雙胍類藥物等副作用極高的藥物仍然是用藥市場的主流。有數據顯示，國內重點公里醫院糖尿病用藥處方中，包括DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑在內的新型降糖藥的使用率低于10%。

隨著DPP-4抑制劑等新型藥物持續進入基本醫保和各項治療指南，其市場需求將逐漸被釋放出來。

創仿結合的“自體造血”模式

與生物學家、藥物學家創辦的新藥企業會聚焦特定治療領域做垂直研究不同，化學家余強博士的盛世泰科擁有更豐富的藥物研發管線。

“生存，對于創新藥企業而言是最要緊的事情?！毙滤幯邪l需要海量資金投入，并且持續時間很長。如果單純依賴外部融資，將很容易在現金流的巨大壓力下導致藥物研發擱淺。在余博士看來，放棄在研管線不僅對企業本身造成致命打擊，也是對投資人的不負責任。

多年后回頭看，選擇技術壁壘較高的仿制藥研發和銷售不但為公司帶來現金流，幫助公司扛過2014年~2016年研發投入量最大的艱難時期，還起到了提高團隊研發能力的作用。盛世泰科的技術人員經過仿制藥開發力量后，具備了數量的藥物研發基礎能力，“與其用最高精尖的技術訓練團隊，不如依托相對成熟的藥物和技術。”目前，盛世泰科的多款罕見病首仿藥物已經實現對外轉讓或進入臨床試驗。

余強博士指出，后續，公司還將加強抗腫瘤新藥的研發力度，形成與糖尿病藥物接近的研發實力。